Perché alcuni farmaci antitumorali hanno effetti collaterali inaspettati

I ricercatori hanno rivelato un motivo per cui alcuni composti antitumorali possono causare effetti collaterali inaspettati, il che potrebbe aiutare a comprendere perché alcuni farmaci sono più promettenti di altri e fornire un nuovo strumento da utilizzare per identificare tali farmaci e altri possibili candidati.

Uno dei processi cellulari più essenziali e dispendiosi in termini di energia è la biogenesi dei ribosomi, la formazione delle macchine cellulari che producono tutte le proteine.

Per le cellule tumorali, questo processo è fondamentale, riferisceNotizie mediche.

Un recente studio pubblicato online sueLife- dalIstituto Stowers per la ricerca medica– hanno esaminato più di 1 000 farmaci antitumorali esistenti per valutare il modo in cui influenzano la struttura e la funzione del nucleolo, l’onnipresente organello cellulare in cui vengono prodotti i ribosomi.

“Tutte le cellule devono produrre proteine ​​per funzionare, quindi devono produrre ribosomi, che sono anch’essi complessi proteici. Nelle cellule tumorali, la produzione di ribosomi deve essere in overdrive per compensare gli elevati tassi di proliferazione che richiedono ancora più proteine”, ha affermato Tamara Potapova, Ph.D, autrice principale e specialista nella ricerca nel laboratorio della ricercatrice Jennifer Gerton, Ph.D.

Il nucleolo è una parte speciale del nucleo cellulare che ospita il DNA ribosomiale e dove avviene in gran parte la produzione dell'RNA ribosomiale e l'assemblaggio dei ribosomi.

I nucleoli possono variare notevolmente nell'aspetto, fungendo da indicatori visivi della salute generale di questo processo. Pertanto, il team ha trovato un modo per sfruttare questa variazione e si è chiesto in che modo i farmaci chemioterapici influiscono sul nucleolo, causando stress nucleolare.

"In questo studio, non solo abbiamo valutato come i farmaci antitumorali alterano l'aspetto dei nucleoli, ma abbiamo anche identificato categorie di farmaci che causano forme nucleolari distinte", ha affermato Gerton. “Ciò ci ha permesso di creare un sistema di classificazione per i nucleoli in base al loro aspetto, che è una risorsa che altri ricercatori possono utilizzare”.

Poiché la caratteristica distintiva del cancro è la proliferazione incontrollata, la maggior parte degli agenti chemioterapici esistenti sono progettati per rallentarla. "La logica era vedere se questi farmaci, intenzionalmente o meno, influenzano la biogenesi dei ribosomi e in quale misura", ha detto Potapova.

“Colpire la biogenesi dei ribosomi potrebbe essere un’arma a doppio taglio: comprometterebbe la vitalità delle cellule tumorali e contemporaneamente altererebbe la produzione di proteine ​​nelle cellule normali”.

Diversi farmaci hanno effetti su diversi percorsi coinvolti nella crescita del cancro. Quelli che influenzano la produzione dei ribosomi possono indurre stati distinti di stress nucleolare che si manifestano in cambiamenti morfologici facilmente visibili. Tuttavia, lo stress nucleolare può essere difficile da misurare.

"Questo era uno dei problemi che ostacolavano questo campo", ha detto Potapova. “Le cellule possono avere un numero diverso di nucleoli con varie dimensioni e forme, quindi è stato difficile trovare un singolo parametro che potesse descrivere completamente un nucleolo 'normale'.

"Lo sviluppo di questo strumento, che abbiamo chiamato 'punteggio di normalità nucleolare', ci ha permesso di misurare con precisione lo stress nucleolare e può essere utilizzato da altri laboratori per misurare lo stress nucleolare nei loro modelli sperimentali."

Attraverso lo screening completo dei composti antitumorali sullo stress nucleolare, il team ha identificato una classe di enzimi in particolare, le chinasi ciclina-dipendenti, la cui inibizione distrugge quasi completamente il nucleolo.

Molti di questi inibitori hanno fallito negli studi clinici e il loro impatto dannoso sul nucleolo non era stato pienamente apprezzato in precedenza.

I farmaci spesso falliscono negli studi clinici a causa della tossicità eccessiva e involontaria che può essere causata dai loro effetti fuori bersaglio. Ciò significa che una molecola progettata per colpire un percorso può anche influenzare un percorso diverso o inibire un enzima necessario per la funzione cellulare. In questo studio, il team ha riscontrato un effetto su un intero organello.

Dettagli dello studio

Stati distinti di stress nucleolare indotti da farmaci antitumorali