Lo studio rafforza BRAF

di Charles Bankhead, redattore senior, MedPage Oggi 29 agosto 2023

Secondo uno studio randomizzato, l’inibizione combinata di BRAF-MEK per il melanoma avanzato con mutazione BRAF ha portato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente migliore rispetto all’inibizione di BRAF con agente singolo.

I pazienti che hanno ricevuto encorafenib (Braftovi) più binimetinib (Mektovi) hanno avuto una PFS mediana di 12,9 mesi rispetto a 9,2 e 7,4 mesi per due coorti trattate con encorafenib da solo. Il risultato si è aggiunto a quelli precedentemente riportati che dimostravano la superiorità della combinazione rispetto a vemurafenib (Zelboraf) in monoterapia e un vantaggio numerico rispetto a encorafenib in monoterapia.

La combinazione è stata meglio tollerata e associata a un'intensità di dose relativa più elevata rispetto a encorafenib da solo, hanno riferito Paolo A. Ascierto, MD, dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli, Italia, e coautori sul Journal of Clinical Oncology.

"Insieme ai risultati della parte 1, questi dati confermano ed estendono l'evidenza del contributo di binimetinib nel trattamento del melanoma avanzato, non resecabile, con mutazione BRAF", hanno concluso gli autori. "Questi risultati suggeriscono che la massimizzazione dell'inibizione di BRAF nella [combinazione approvata a dosaggio più elevato] dovrebbe essere utilizzata sulla base delle prove disponibili da COLUMBUS."

Dati coerenti provenienti da quattro studi randomizzati di fase III che hanno coinvolto tre diverse combinazioni anti-BRAF-MEK hanno stabilito il "dogma centrale dell'ottimizzazione della terapia mirata a BRAF" per il melanoma avanzato con l'aggiunta di un inibitore MEK, ha osservato Ryan J. Sullivan, MD, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, in un editoriale di accompagnamento.

"Tuttavia, i dati passati ed emergenti supportano l'uso dell'immunoterapia di prima linea invece della terapia mirata a BRAF, e quindi sono in corso una serie di sforzi per ottimizzare la terapia mirata a BRAF nei pazienti con melanoma avanzato", ha scritto.

"La parte 2 dello studio COLUMBUS ha rafforzato il fatto che l'inibizione di MEK è fondamentale per l'efficacia e la sicurezza dell'inibizione di BRAF nei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAFV600", ha aggiunto. "Le prossime domande a cui rispondere: quando dovrebbe essere utilizzata la terapia mirata a BRAF? Che effetto ha la terapia adiuvante sul timing ottimale dell'uso della terapia mirata a BRAF? I regimi triplici o quadrupletti possono migliorare l'efficacia dell'inibizione combinata BRAF/MEK senza tossicità proibitiva? - sono numerosi e più impegnativi."

Ascierto e coautori hanno riportato i risultati di uno studio richiesto dalla FDA per confermare i contributi specifici di binimetinib all'efficacia della combinazione rispetto a encorafenib come agente singolo, con l'inibitore MEK nella parte 2 somministrato allo stesso dosaggio in entrambi i bracci (300 mg una volta al giorno ). I pazienti assegnati alla combinazione hanno ricevuto encorafenib più binimetinib (45 mg due volte al giorno; COMBO300).

Nella prima parte dello studio – in cui i pazienti avevano ricevuto encorafenib 450 mg una volta al giorno più binimetinib 45 mg due volte al giorno (COMBO450) o una dose giornaliera di 300 mg di encorafenib – la differenza di PFS tra la combinazione e encorafenib in monoterapia non hanno raggiunto la significatività statistica (P=0,051).

La Parte 2 è stata avviata tramite una modifica del protocollo mentre la Parte 1 era in corso. I pazienti con melanoma avanzato non resecabile precedentemente non trattato sono stati randomizzati 3:1 a COMBO300 o encorafenib 300 mg. L'endpoint primario di COLUMBUS era la PFS per COMBO450 rispetto a vemurafenib. Un endpoint secondario chiave era la PFS per il confronto di COMBO300 rispetto a tutti i pazienti che avevano ricevuto encorafenib da solo durante le parti 1 e 2 dello studio.

L'analisi dei dati comprendeva 258 pazienti randomizzati a COMBO300, 194 pazienti randomizzati a encorafenib in monoterapia nella parte 1 e 86 nella parte 2. Il follow-up mediano è stato di 54,4 mesi per COMBO300, 43,5 mesi per encorafenib parti 1 e 2 e 57,1 mesi per encorafenib durante la parte 2.

I risultati hanno mostrato una PFS mediana di 12,9 mesi per COMBO300 rispetto a 9,2 mesi per encorafenib parti 1 e 2. La differenza rappresentava una riduzione del 26% del rapporto di rischio per la progressione della malattia o la morte (P=0,003). Un’analisi separata del braccio encorafenib nella parte 2 ha prodotto una PFS mediana di 7,4 mesi.