St. Jude dimostra che le proteine ​​resistenti al cancro possono avere la loro torta e anche mangiarla

Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital svelano i meccanismi dietro uno dei principali responsabili della resistenza alla chemioterapia.

Memphis, Tennessee, 18 agosto 2023

Autore corrispondente John Schuetz, PhD del Dipartimento di Farmacia e Scienze Farmaceutiche di St. Jude.

La maggior parte dei nuovi casi di cancro vengono trattati con la chemioterapia, ma gli esseri umani esprimono naturalmente proteine ​​che rimuovono indiscriminatamente i farmaci chemioterapici da molte cellule, comprese le cellule tumorali, il che riduce l’efficacia del trattamento. Una nuova ricerca condotta da St. Jude, insieme a collaboratori australiani e inglesi, spiega come una di queste proteine ​​di pulizia cellulare, ABCG2, rimuove molti tipi di chemioterapici da una cellula e come prevenirli, il che potrebbe migliorare le future terapie antitumorali. I risultati sono stati pubblicati oggi su Nature Communications.

La chemioterapia prevede un ciclo di uno o più farmaci che di solito assumono la forma di piccole molecole. Tuttavia, il nostro corpo utilizza una famiglia di proteine ​​chiamate cassette leganti l’ATP (ABC) per funzionare come detergenti cellulari, responsabili della raccolta e del trasporto delle sostanze chimiche in eccesso dalla cellula. Sebbene la loro causa sia nobile, spesso causano un problema significativo nella chemioterapia: gli ABC, in particolare la proteina ABCG2, fanno un ottimo lavoro nel ripulire la cellula e rimuovere i farmaci somministrati, spesso prima che possano influenzare il tumore.

"ABCG2 svolge un ruolo nell'eliminazione delle tossine e nella protezione delle cellule staminali sane dalla chemioterapia e dagli agenti chemioterapici tossici", ha affermato John Schuetz, Ph.D., Dipartimento di Farmacia e Scienze Farmaceutiche di St. Jude. "Alcuni anni fa abbiamo dimostrato che i livelli di ABCG2 erano piuttosto alti in alcuni sottotipi di medulloblastoma, il che influiva sulla quantità di farmaco che poteva entrare per uccidere le cellule tumorali", ha detto Schuetz. “In questo studio, abbiamo scoperto perché la proteina è in grado di eliminare uno spettro così ampio di farmaci chemioterapici, che ora possono orientare gli sforzi per migliorare le strategie antitumorali”.

Il problema è che ABCG2 eccelle nel suo lavoro. Ciò può essere disastroso per gli sforzi terapeutici. Non importa come viene progettato un farmaco, ABCG2 ha gli strumenti per rimuoverlo dalla cellula. Pertanto, Schuetz e i suoi colleghi adottano un approccio interrogativo per rispondere a come ABCG2 rimuove i chemioterapici dalle cellule sondando il sito di legame del substrato, cercando i suoi strumenti.

"Siamo rimasti completamente perplessi dalla promiscuità di ABCG2 finché non abbiamo condotto questi studi", ha detto Schuetz. "Abbiamo scoperto che, a differenza di alcuni membri della sua famiglia genetica, che hanno una tasca di legame molto idrofobica, la tasca ABCG2 è costellata di residui idrofili oltre che idrofobici."

Gli ABC sono solitamente responsabili della rimozione delle molecole idrofobiche (che odiano l’acqua), come i lipidi. Altri trasportatori si prendono cura delle molecole idrofile (che amano l'acqua). ABCG2 è unico perché è coinvolto nella rimozione di entrambi, rendendolo capace di rimuovere molti tipi di farmaci antitumorali dalle cellule e limitando l’efficacia terapeutica. In effetti, dispone di più strumenti di rimozione rispetto ai suoi familiari.

I ricercatori si sono proposti di trovare i residui esatti che conferiscono ad ABCG2 la capacità di legare e rimuovere le molecole idrofile. Due amminoacidi spiccano all'interno del sito di legame del substrato di ABCG2: una treonina e un'asparagina. La caratteristica distintiva di questi aminoacidi è che sono polari e quindi idrofili. Per verificare se questi due residui fossero effettivamente i colpevoli della promiscuità di ABCG2, i ricercatori hanno trasformato uno per uno ciascun amminoacido nel sito di legame del substrato in un'alanina anonima e hanno osservato come ciascuna mutazione influenzava il trasporto di piccole molecole nelle cellule.

I ricercatori si aspettavano di riscontrare una graduale diminuzione della capacità di ABCG2 di rimuovere tutte le sue molecole bersaglio dalla cellula. Invece, hanno scoperto che mentre la maggior parte delle mutazioni determinava una capacità moderatamente ridotta di legare i substrati e trasportarli attraverso la membrana, rimuovendoli così dalla cellula, alcune capacità erano effettivamente aumentate. Per le molecole idrofobiche, l’ABCG2 con alanina invece di asparagina era migliore nel trasportare questi composti, due volte meglio. Nel frattempo, la sua capacità di trasportare composti idrofili è stata quasi completamente eliminata.