Riciclaggio all’interno delle cellule: chiave di sopravvivenza contro i farmaci antitumorali

I ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) determinano come i cardiomiociti si proteggono dai farmaci antitumorali

Tokyo, Giappone – Una cellula contiene molte subunità specializzate, chiamate organelli, che svolgono compiti importanti come la generazione di energia, la sintesi proteica e il deflusso del calcio. Ma cosa succede quando qualcosa va storto in uno degli organelli?

In uno studio recentemente pubblicato sul Journal of American College of Cardiology: CardioOncology, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) hanno scoperto come un organello "mangia se stesso" per il bene dell'intera cellula quando viene danneggiato dai farmaci chemioterapici.

Questo atto di degradazione mirata si chiama autofagia e serve a rimuovere i componenti cellulari difettosi. L'autofagia è innescata dallo stress cellulare e dal danno causato da molecole dannose; i segnali di emergenza innescano quindi la rigenerazione delle unità strutturali, mantenendo l'equilibrio e la funzione nel corpo umano.

Una potenziale fonte di tale danno sono i farmaci antitumorali, come le antracicline. Questi farmaci sono prescritti per vari tipi di cancro ma sono associati ad un aumentato rischio di grave cardiotossicità. La doxorubicina (Dox), un farmaco antraciclinico, può indurre stress ossidativo nel reticolo endoplasmatico (ER) delle cellule, un organello essenziale che, tra le altre cose, controlla la sintesi proteica e il deflusso di calcio nei cardiomiociti. Una grave compromissione del RE nei cardiomiociti può eventualmente portare a disfunzione cardiaca. L'ER è l'organello che i ricercatori hanno osservato mentre svolgeva l'autofagia durante lo stress indotto dai farmaci.

"L'autofagia selettiva del reticolo endoplasmatico (ER-fagia) potrebbe essere un utile meccanismo protettivo contro la cardiotossicità indotta da farmaci", spiega il primo autore Shun Nakagama. "Tuttavia, mancano ricerche che dimostrino la presenza della fagia ER nei cardiomiociti. Abbiamo quindi mirato a determinare se la fagia ER aiuta a proteggere il cuore dallo stress ER indotto dai farmaci."

I ricercatori hanno sviluppato un nuovo sistema di monitoraggio della fagia ER nei cardiomiociti per visualizzare l'attivazione della fagia ER e identificare i regolatori proteici che controllano l'autofagia selettiva in presenza di stress ER indotto da Dox. Inoltre, è stato utilizzato un modello murino per determinare una rappresentazione accurata del ruolo cardioprotettivo della fagia ER nei mammiferi.

"I nostri risultati hanno mostrato che l'ER-fagia allevia effettivamente la cardiomiopatia indotta da Dox", afferma l'autore corrispondente Yasuhiro Maejima. "Abbiamo determinato che la fagia ER indotta da Dox veniva attivata dall'interazione tra due regolatori proteici: il gene 1 di progressione del ciclo cellulare e la chinasi 1 legante TANK. Lo stress ER, causato da Dox, veniva esacerbato senza questa interazione proteica, che quindi diminuiva la sopravvivenza.

Poiché la cardiotossicità indotta dalle antracicline è comune e grave nei pazienti affetti da cancro, ulteriori ricerche possono chiarire la potenziale efficacia terapeutica dei farmaci che promuovono l’autofagia per alleviare le malattie cardiache associate alla Dox.