Per i vostri pazienti: scegliere la terapia giusta per il melanoma avanzato

di Charles Bankhead, redattore senior, MedPage Today Recensito da Meredith McKean, MD, MPH, ricercatrice clinica, Programma di ricerca sul melanoma e il cancro della pelle, Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, Nashville

All’inizio del 21° secolo, solo il 10-15% dei pazienti con melanoma avanzato viveva 5 anni e alcune stime erano addirittura inferiori. Oggi, quasi la metà dei pazienti con melanoma avanzato di nuova diagnosi trattati con terapia immunitaria combinata vivrà 5 anni o più e la percentuale continua ad aumentare. Il merito del miglioramento delle prospettive va in gran parte a due tipi di farmaci: (1) agenti mirati che neutralizzano o bloccano l’attività delle proteine ​​anomale prodotte da mutazioni genetiche nei tumori; e (2) l’immunoterapia, che sblocca il potenziale antitumorale del sistema immunitario umano.

Nessuno di questi farmaci è una cura per il melanoma e alcuni pazienti continuano a non trarre beneficio dal trattamento. I tassi di sopravvivenza del melanoma, tuttavia, continuano a migliorare man mano che medici e ricercatori apprendono di più sulla biologia e sul comportamento della malattia e su come utilizzare le nuove terapie per fornire il miglior risultato possibile a ciascun paziente.

Terapia mirata

Circa la metà di tutti i melanomi presenta una mutazione in un gene noto come BRAF. Il farmaco vemurafenib (Zelboraf) è stato il primo farmaco approvato che blocca la proteina anomala prodotta dalle mutazioni BRAF. I melanomi BRAF-positivi spesso rispondono al vemurafenib, ma le risposte tendono ad essere di breve durata. Lo stesso vale per altri inibitori di BRAF. Inoltre, i farmaci sono associati a diversi tipi di effetti collaterali, in particolare problemi alla pelle, incluso un tipo di cancro della pelle non melanoma.

I ricercatori hanno scoperto che la somministrazione di un secondo farmaco che prende di mira un gene noto come MEK migliora le risposte agli inibitori di BRAF e riduce gli effetti collaterali. Oggi sono state approvate tre diverse terapie combinate che mirano contemporaneamente a BRAF e MEK per il trattamento del melanoma:

Le tre terapie combinate sono approvate solo per i melanomi che presentano mutazioni BRAF rilevate da un test approvato dalla FDA.

Vemurafenib è ancora approvato per il trattamento da solo, ma viene utilizzato solo in determinate situazioni, come per i melanomi che sono progrediti con il trattamento di combinazione o per i pazienti che non possono assumere o tollerare una delle terapie di combinazione.

Immunoterapia

Questo tipo di terapia è il risultato di una ricerca innovativa che ha portato a un premio Nobel. I ricercatori hanno scoperto che il sistema immunitario umano ha una serie di "punti di controllo" che moderano l'attività del sistema immunitario per prevenire danni alle cellule e ai tessuti normali. Le cellule tumorali essenzialmente dirottano i punti di controllo e rallentano o disattivano continuamente l’attività antitumorale del sistema immunitario.

Due tipi di farmaci, noti come inibitori del checkpoint immunitario (ICI), hanno dimostrato la capacità di bloccare l’interazione delle cellule tumorali con i checkpoint e consentire al sistema immunitario di innescare una risposta antitumorale più vigorosa. Ipilimumab (Yervoy) blocca una proteina nota come CTLA-4, che aiuta a tenere sotto controllo il sistema immunitario. Pembrolizumab (Keytruda) e nivolumab (Opdivo) prendono di mira una proteina nota come PD-1, un altro tipo di “interruttore di spegnimento” per le cellule immunitarie.

Ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab sono tutti approvati per l’uso da soli come trattamento iniziale per il melanoma avanzato. In realtà, pembrolizumab e nivolumab vengono utilizzati più spesso perché sono meglio tollerati e possono indurre risposte antitumorali più potenti.

Nivolumab e ipilimumab sono approvati anche per l’uso in combinazione come primo trattamento per il melanoma avanzato. Non tutti i melanomi rispondono all’immunoterapia, ma la probabilità di ottenere una risposta duratura, a volte per anni, è maggiore con la terapia di combinazione.

I melanomi con o senza mutazioni BRAF rispondono all’immunoterapia, quindi gli ICI possono essere utilizzati come trattamento iniziale per la maggior parte dei pazienti con melanoma avanzato. Questa flessibilità consente ai medici oncologici di utilizzare l’ICI e farmaci mirati in sequenza per il melanoma BRAF-positivo.