Un farmaco antitumorale uccide selettivamente le cellule tumorali in uno studio preclinico

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In uno studio preclinico, i ricercatori di City of Hope hanno dimostrato come un nuovo farmaco antitumorale fosse in grado di uccidere le cellule di tutti i tumori solidi testati lasciando inalterate le cellule sane. Il farmaco, che prende di mira una proteina precedentemente ritenuta “indrogabile”, è ora in fase di test su un piccolo numero di pazienti in uno studio clinico di Fase 1.

La ricerca è pubblicata su Cell Chemical Biology.

La professoressa Linda Malkas, ricercatrice presso il Dipartimento di diagnostica molecolare e terapeutica sperimentale della Città della Speranza, ha lavorato allo sviluppo del farmaco antitumorale AOH1996 negli ultimi due decenni. Prende il nome da Anna Olivia Healey, una giovane ragazza nata nel 1996 che purtroppo morì a soli 9 anni di neuroblastoma, AOH1996 prende di mira una variante cancerogena di una proteina chiamata antigene nucleare delle cellule proliferanti (PCNA).

Il PCNA è coinvolto nella sintesi e nella riparazione del DNA, ma una forma di PCNA associata al cancro può guidare la crescita delle cellule tumorali, rendendolo un bersaglio attraente per le terapie antitumorali.

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“Il PCNA è come un importante hub terminale di una compagnia aerea contenente più gate di aerei. I dati suggeriscono che il PCNA è alterato unicamente nelle cellule tumorali e questo fatto ci ha permesso di progettare un farmaco che prendesse di mira solo la forma del PCNA nelle cellule tumorali. La nostra pillola antitumorale è come una tempesta di neve che chiude un importante hub aereo, bloccando tutti i voli in entrata e in uscita solo su aerei che trasportano cellule tumorali”, ha affermato Malkas, autore senior del nuovo studio, che ha caratterizzato l’azione molecolare di AOH1996.

I ricercatori hanno testato AOH1996 in oltre 70 linee cellulari tumorali e diverse cellule normali di controllo, scoprendo che uccide selettivamente le cellule tumorali interrompendo il loro normale ciclo cellulare riproduttivo. AOH1996 si è rivelato efficace nelle cellule coltivate in laboratorio derivate da diversi tipi di cancro, tra cui tumori al seno, alla prostata, al cervello, alle ovaie e ai polmoni.

I risultati hanno rivelato che AOH1996 prende di mira i conflitti di trascrizione-replica, che si verificano quando i meccanismi responsabili dell’espressione genetica (che produce proteine) e della duplicazione del genoma (parte del ciclo cellulare necessaria per la divisione cellulare) entrano in collisione.

Il farmaco ha impedito alle cellule con DNA danneggiato di dividersi e di produrre copie del DNA difettoso, portando quindi alla morte cellulare (apoptosi) nelle cellule tumorali, ma non interrompendo il ciclo riproduttivo delle cellule staminali sane.

"Nessuno ha mai preso di mira il PCNA come agente terapeutico perché era considerato 'indrogabile', ma chiaramente City of Hope è stata in grado di sviluppare un medicinale sperimentale per un bersaglio proteico impegnativo", ha affermato il dott. Long Gu, autore principale dello studio e professore associato alla City of Hope. “Abbiamo scoperto che il PCNA è una delle potenziali cause dell’aumento degli errori di replicazione dell’acido nucleico nelle cellule tumorali. Ora che conosciamo l’area problematica e possiamo inibirla, scaveremo più a fondo per comprendere il processo per sviluppare farmaci antitumorali più personalizzati e mirati”.

Ulteriori esperimenti condotti dal team hanno anche dimostrato che il farmaco sperimentale ha aumentato la sensibilità delle cellule tumorali coltivate in laboratorio al cisplatino, un farmaco chemioterapico ampiamente utilizzato. Agenti chimici come il cisplatino danneggiano il DNA o i cromosomi, suggerendo che AOH1996 potrebbe rivelarsi utile in combinazione con altre terapie e per lo sviluppo di nuovi chemioterapici.

Esperimenti su topi portatori di tumori impiantati (xenotrapianti) derivati ​​​​da neuroblastoma, cancro al seno o cellule di cancro del polmone a piccole cellule hanno anche mostrato che il trattamento quotidiano con AOH1996 ha ridotto significativamente il carico tumorale rispetto ai controlli. Inoltre, la combinazione di AOH1996 con un altro farmaco antitumorale ampiamente utilizzato, l’irinotecan, ha aumentato significativamente la sopravvivenza dei topi portatori di xenotrapianto rispetto ai topi trattati con entrambi i farmaci da soli.